中國左卡尼汀臨床應(yīng)用專家共識編寫組中華醫(yī)學(xué)會男科學(xué)分會

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【關(guān)鍵詞】左卡尼汀; 男性不育; 專家共識

中圖分類號:??Ｒ698?+??．?2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:??A doi:??10．?13263?/?j．?cnki．?nja．?2015．?01．?017

左卡尼汀( Levocarnitine) ，是哺乳動物能量代謝 中必需的一種天然存在的物質(zhì)，臨床適應(yīng)證為防治 左卡尼汀缺乏，隨著左卡尼汀臨床應(yīng)用及研究的不 斷深入，其在提高精子活力、改善附睪功能、治療男 性不育方面的療效和安全性得到了廣大臨床醫(yī)生的 認(rèn)可，已經(jīng)成為目前男性不育治療領(lǐng)域的常用藥 物［1］。2007 年中華醫(yī)學(xué)會《男性不育診治指南》中 已明確了左卡尼汀在男性不育治療中的重要價(jià) 值［1］，但目前仍存在適應(yīng)證不明確，使用療程不當(dāng)， 用藥方法不規(guī)范等問題。為規(guī)范其在男性不育治療 領(lǐng)域中的應(yīng)用，并使更多的男性不育患者從治療中 受益，中華醫(yī)學(xué)會男科學(xué)分會部分臨床專家共同研 究并制定本共識，旨在為臨床醫(yī)生提供規(guī)范的臨床 用藥指導(dǎo)和參考。本共識內(nèi)容包括左卡尼汀在男 性生殖系統(tǒng)中的分布，左卡尼汀在男性生殖中的 作用，左卡尼汀的藥代動力學(xué)，左卡尼汀在男性不 育中的臨床應(yīng)用，臨床使用方法以及臨床安全性 六個方面。

1 左卡尼汀在男性生殖系統(tǒng)中的分布

附睪組織、精漿和精子中含有體內(nèi)最高濃度的游離左卡尼汀，其中附睪是精漿中游離左卡尼汀的主要來源。附睪是精子完全成熟與貯存的場所，附睪中左卡尼汀的濃度直接影響著精子的成熟和代謝過程，與精子運(yùn)動及受精能力直接相關(guān)。從血液中攝取的左卡尼汀由附睪上皮通過一個主動轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制分泌到管腔中，使人體附睪中含有高濃度的左卡尼汀［2-3］。附睪中左卡尼汀濃度約是血漿中的 2??000 倍( 血漿中約為 40 ～ 50 μmol / L) ［2］。

式通過精子質(zhì)膜進(jìn)入精子中，作為精子的能量貯備。精子從附睪頭部至尾部運(yùn)行過程中，在左卡尼汀的 ?參與下，精子膜上脂類總含量逐漸減少，膽固醇、磷 ?脂比率、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸比率明顯升高， 通過膜成分和結(jié)構(gòu)的改變，使精子膜保持適當(dāng)?shù)牧?動性，這對精子功能尤其是對精卵結(jié)合十分重要。精子在附睪運(yùn)行過程中，其形態(tài)結(jié)構(gòu)亦進(jìn)一步變化， 精子的脂質(zhì)小滴逐漸向末端移動，直到最后完全脫 落，此過程主要是通過脂?？嵬∞D(zhuǎn)移酶協(xié)助完 成［4-6］。

2．?2 調(diào)節(jié)支持細(xì)胞功能 在哺乳動物中，共有五種轉(zhuǎn)運(yùn)載體參與體內(nèi)左卡尼汀的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括?OCTN1、OCTN2、OCTN3、CT2?和?ATB°?+?［3，7］。在支持細(xì)胞基底外側(cè)膜進(jìn)行的左卡尼汀攝取是通過?OCTN2?介導(dǎo)的，為左卡尼汀從全身循環(huán)通過血-睪屏障進(jìn)入睪丸的第一步［7］。左卡尼汀可調(diào)節(jié)支持細(xì)胞脂肪、糖及蛋白質(zhì)的代謝。體外研究證實(shí)，左卡尼汀可刺激支 持細(xì)胞攝取、利用葡萄糖，明顯增加乳酸脫氫酶活性 和己糖運(yùn)輸，顯著提高生殖細(xì)胞成熟所需要的重要能量底物———丙酮酸鹽和乳酸鹽的分泌，直接影響睪丸精子的成熟。同時(shí)，左卡尼汀還可影響支持細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成，以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?1??(?GLUT-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白?4??(?IGFBP-4)?等特殊蛋白的表達(dá)［8-9］。

2． 3 維護(hù)精子正常生理功能 精液中過多的活性 氧( ＲOS) 與精子活力降低、精子 DNA 損傷、精卵融 合和受精能力下降等有關(guān)。精液 ＲOS 與精子功能 缺陷呈正相關(guān)性，而自然妊娠率與 ＲOS 呈負(fù)相關(guān) 性［10-11］。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質(zhì)，可 阻止 ＲOS 產(chǎn)生及清除 ＲOS，保護(hù)精子免遭氧化損傷 ［11］。左卡尼汀還可通過調(diào)節(jié)乙酰 CoA/CoA 比值發(fā) 揮線粒體保護(hù)劑作用，同時(shí)通過去除?；?CoA 減少 細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)膜通透性，減少線粒體呼吸鏈氧化代 謝過程中產(chǎn)生過多的 ＲOS，進(jìn)一步避免 ＲOS 介導(dǎo)的 細(xì)胞凋亡［10-11］。?

3 左卡尼汀的藥代動力學(xué) 牛玉堅(jiān)等［12］發(fā)現(xiàn)我國成年男性血漿總左卡尼 汀、游離左卡尼汀和乙酰左卡尼汀濃度分別為 ( 53． 1 ± 8． 5) 、( 41． 2 ± 6． 1) 和( 6． 2 ± 0． 6) μmol /L。 左卡尼汀口服溶液每日 2 g 分兩次服用，連續(xù)服用 4 d，最大血藥濃度( Cmax) 約為 80 μmol / L，達(dá)峰時(shí) 間( Tmax) 是 3． 3 h。左卡尼汀以主動和被動轉(zhuǎn)運(yùn)形 式從腸道吸收，臨床治療劑量 2 g 單次口服，絕對生 物利用度為 14% ～ 16% ，而 6 g 單次口服，生物利用 度反而降低至 5%［13-14］。左卡尼汀半衰期個體差異 較大，為 2 ～ 15 h 不等，平均為 6 h。由于其在某些 個體中半衰期較短，少量多次給藥較一次給藥更有 效。

4 左卡尼汀在男性不育中的臨床應(yīng)用 據(jù) WHO 調(diào)查，15% 的育齡夫婦存在著不育的 問題，而發(fā)展中國家的某些地區(qū)可高達(dá) 30% ，男女 雙方原因各占 50% 。我國男性的精液質(zhì)量正以每 年 1% 的速度下降，精子數(shù)量降幅達(dá) 40% 以上［1］; 同 時(shí)在 30% ～ 40% 的特發(fā)性男性不育患者中存在與 精子功能異常相關(guān)的少弱畸形精子癥［15］。

4． 1 少弱精子癥 少弱精子癥是男性不育治療中 一個相對棘手的問題。各種導(dǎo)致精子活力低下的因 素均可能導(dǎo)致不育。當(dāng)排除了明顯的細(xì)胞外因素 ( 如感染、精索靜脈曲張) 后，代謝能量缺乏可能是 引起弱精子癥的最合理的重要因素。左卡尼汀能夠 為精子提供可利用的能量，在精子能量代謝中起著 關(guān)鍵性作用，精漿中游離左卡尼汀水平與精子濃度、 活動率、活力呈正相關(guān)［16］。目前已有大量針對左卡 尼汀在治療少弱精子癥方面的臨床療效系統(tǒng)性評價(jià) 研究。薛 瑜 等［17］、易 湛 苗 等［18］、牛 玉 森［19］、Zhou等［20］通過 Meta 分析均發(fā)現(xiàn): 左卡尼汀治療 3 ～ 6 個 月后，可顯著提高臨床妊娠率; 易湛苗等［18］發(fā)現(xiàn)左 卡尼汀可提高精子活動率及前向運(yùn)動精子百分率， 且推薦強(qiáng)度為Ⅱa 級; 牛玉森［19］發(fā)現(xiàn)左卡尼汀還可 明顯增加精子濃度; Zhou 等［20］表明單用左卡尼汀 或乙酰左卡尼汀與合用兩者治療相比，在妊娠率和 精子參數(shù)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4． 2 畸形精子癥 過多 ＲOS 常常是導(dǎo)致精子畸形 的直接因素，而左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物 質(zhì)，在畸形精子癥治療中具有一定療效。Khademi 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀能有效提高精子活動率、a 級精子及正常形態(tài)精子百分率，尤其在非吸煙患者 中，正常形態(tài)精子百分率的改變更為明顯。Cavallini 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀和 Cinnoxicam( 一種非甾 體類消炎藥) 聯(lián)用能夠降低非整倍體精子比例，改 善精子形態(tài)和卵細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)單精子注射( ICSI) 的結(jié) 局( 包括生化妊娠、臨床妊娠和活產(chǎn)率) 。目前關(guān)于 左卡尼汀對精子形態(tài)學(xué)的研究報(bào)道有限，其對精子 形態(tài)的具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

4． 3 精子 DNA 結(jié)構(gòu)與功能異常所致不育 1979 年 Jones 等［23］首先提出人類精子對氧化應(yīng)激特別敏 感，并推測其可能與男性不育相關(guān)，即精子暴露于過 量的 ＲOS 環(huán)境中可造成其細(xì)胞質(zhì)膜中多聚不飽和 脂肪酸的過氧化，從而引起多聚不飽和脂肪酸中雙 鍵的破壞。精子線粒體結(jié)構(gòu)改變、精子線粒體 DNA 的突變均可影響精子受精過程中的能量供給，可導(dǎo) 致男性不育。Abad 等［24］研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀能顯 著改善精子 DNA 完整性，聯(lián)合維生素 C /E 等抗氧 化劑治療后不僅能提高精子活力和正常形態(tài)精子比 例，改善基礎(chǔ)的 DNA 損傷，而且有助于維持 DNA 的 完整性。男性不育患者的精子細(xì)胞質(zhì)內(nèi)存在高發(fā)的 線粒體 DNA 碎片化，其發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚。但 目前研究表明主要與精子發(fā)生過程中遭受有害刺激 因素后而引發(fā)的氧化應(yīng)激有關(guān)，另外還與精子發(fā)生 過程中染色體的異常組裝、精子的異常凋亡有關(guān)。左卡尼汀作為一種有效的抗氧化物質(zhì)，可保護(hù)精子 細(xì)胞免遭氧化損傷，加強(qiáng)?DNA?的修復(fù)，增加對精子的保護(hù)作用，其對?DNA?損傷的具體修復(fù)作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

4 精索靜脈曲張所致不育 1880 年 ?Barfield 首先闡述了精索靜脈曲張可導(dǎo)致不育，且多見于青年 男性。在男性不育患者中，因精索靜脈曲張引起不 育者占?21%?～?42%［25］。精索靜脈曲張伴發(fā)精液質(zhì)量改變者高達(dá)?54．?8%?，主要表現(xiàn)為精子數(shù)量減少、活力下降和畸形精子的增多［26］。目前研究表明，不管是瓣膜功能不全造成精索靜脈迂曲擴(kuò)張、局部淤血、腫脹、缺氧，還是腎及腎上腺代謝產(chǎn)物的返流，以及陰囊內(nèi)溫度的變化，都與男性生精環(huán)境中氧化與抗氧化失衡有關(guān)，出現(xiàn)的氧化應(yīng)激狀態(tài)是精索靜脈曲張引起男性不育最重要的病理生理改變。左卡尼汀可通過對三羧酸循環(huán)的作用，恢復(fù) ＲOS?的生理性濃度，清除過多的?ＲOS，并拮抗?ＲOS?對各級生殖細(xì)胞的損害，減少生精細(xì)胞凋亡，提高生殖細(xì)胞對缺氧的耐受，并增加前列腺素 E2??濃度，提高精子數(shù)量［27］。左卡尼汀同時(shí)能夠增加精子的能量供應(yīng)，提 高精子的活力，以改善精子的營養(yǎng)狀況。

4．?5????生殖道炎癥所致不育?????前列腺-精囊-附睪炎患者常導(dǎo)致精子功能障礙及 ＲOS?產(chǎn)生過多［28］。腫瘤壞死因子?α(?TNF-α)???作為一種重要的炎性細(xì)胞因子，左卡尼汀能降低?TNF-α?水平，減少其對細(xì)胞和組織的損傷。同時(shí)左卡尼汀能夠改善附睪微環(huán)境，使附睪中氧化-抗氧化狀態(tài)再次達(dá)到平衡，避免 了附睪和射出精液中精子的過氧化損傷，并降低ＲOS?水平，減少其對細(xì)胞和組織的損傷。

4．?6 輔助生殖技術(shù)(?AＲT?)?中的應(yīng)用 早期使用抗氧化劑治療能夠提高最終?AＲT?的結(jié)局。對于嚴(yán)重少弱精子癥患者，擬行?ICSI?技術(shù)治療前，短期應(yīng)用左卡尼汀治療，可有效提高患者的精子質(zhì)量［29］。在ICSI?操作中，通過附睪或睪丸獲取的精子通常未完全成熟，左卡尼汀能提高附睪內(nèi)精子活動力和質(zhì)量， 為經(jīng)皮附睪精子抽吸術(shù)(?PESA)?-ICSI?提供更多可供使用的優(yōu)質(zhì)精子而獲得優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎率， 提高有效胚胎數(shù)，為最終獲得良好的妊娠結(jié)局奠定 基礎(chǔ)［30］。在體外受精(?IVF)?操作過程中，精子體外處理去除精漿時(shí)，精漿中所含的許多重要抗氧化物 質(zhì)也隨之去除，而且離心過程中產(chǎn)生的過多?ＲOS?也使精子受到氧化應(yīng)激的影響，體外加入左卡尼汀可 增強(qiáng)精子活力，明顯減少精子離心過程中所受的氧 化應(yīng)激損傷，保護(hù)精子功能，提高人工授精的成功 率［31］。

3?左卡尼汀在男性不育中的臨床使用方法

左卡尼汀口服溶液: 每次 10?ml?( 含左卡尼汀

1?g)?，一日?2?～?3?次，3?個月為?1?個療程，建議使用?3

～?6?個月; 左卡尼汀片: 每次 3?片( 330?mg?/?片) ，一日

2?～?3?次，3?個月為?1?個療程，建議使用?3?～?6?個月。

6?左卡尼汀臨床安全性

人體對左卡尼汀具有較好的耐受性，口服左卡尼汀的主要不良反應(yīng)為輕微胃腸反應(yīng)，包括短暫的惡心、嘔吐、口干和腹瀉。

6?小結(jié)

左卡尼汀在精子的發(fā)生、成熟及受精方面起著重要的作用，在男性不育等領(lǐng)域發(fā)揮著重要治療作用，其良好的臨床療效與安全性，應(yīng)當(dāng)引起臨床工作者更多的關(guān)注和研究。

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編寫組成員

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顧 問: 朱積川(?北京大學(xué)人民醫(yī)院)

黃宇烽( 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)

組 長: 姜?輝(?北京大學(xué)第三醫(yī)院)

副 ?組?長: 鄧春華(?中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

商學(xué)軍( 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)

吳 斌( 中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)

組 員: (?按拼音排序，排名不分先后)

戴繼燦( 上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院) 馮 亮( 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

洪 ??鍇( 北京大學(xué)第三醫(yī)院)

姜 ??濤( 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)?呂伯東( 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院) 王洪亮( 吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

玄緒軍( 山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院)

張春影( 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院) 周輝良( 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

參考文獻(xiàn)

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《中華男科學(xué)雜志》再次入選 “2014 中國國際影響力優(yōu)秀學(xué)術(shù)期刊”

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由于 SCI 數(shù)據(jù)庫偏重于英文期刊，那些在國際上表現(xiàn)優(yōu)于 ?SCI??的很多中文期刊并未納入該數(shù)據(jù)庫，繼而在國內(nèi)一些高校和科研機(jī)構(gòu)現(xiàn)行的科研評價(jià)中受到歧視。為全面客觀評價(jià)我國學(xué)術(shù)期刊的國際地位，中國 ?學(xué)術(shù)文獻(xiàn)國際評價(jià)研究中心等機(jī)構(gòu)通過統(tǒng)計(jì)和遴選，揭示一批已經(jīng)具有相當(dāng)國際影響力的品牌期刊，為我國 ??的學(xué)術(shù)期刊爭取公平、公正的待遇提供客觀真實(shí)的依據(jù)。近日該評價(jià)中心發(fā)布了 ?2014??中國最具國際影響力學(xué)術(shù)期刊和中國國際影響力優(yōu)秀學(xué)術(shù)期刊( 自然科學(xué)、工程技術(shù)與人文社會科學(xué)各 175 種) ?！吨腥A男科學(xué)雜志》在繼 2013 年后，又榜上有名。

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本刊編輯部